El linfoma de células del manto (LCM) es un subtipo de linfoma no Hodgkin que se origina en los linfocitos B del área del manto de los folículos linfoides. A pesar de los avances en el tratamiento inicial, la recaída es común en pacientes con LCM, lo que representa un desafío significativo en el manejo de la enfermedad. La recaída puede ocurrir en cualquier momento después del tratamiento, aunque es más común en los primeros años posteriores a la terapia inicial.
El tratamiento del LCM recaído es complejo y debe ser individualizado, considerando factores como la edad del paciente, su estado general de salud, la agresividad de la recaída, las terapias previas recibidas y la respuesta a estas. El objetivo principal del tratamiento en esta etapa es controlar la enfermedad, aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida del paciente, ya que la cura completa es menos probable que en el tratamiento inicial.
Las opciones de tratamiento para el LCM recaído han evolucionado significativamente en las últimas décadas, con la introducción de terapias dirigidas e inmunoterapias que han mejorado los resultados en comparación con la quimioterapia convencional. Estas nuevas opciones incluyen:
1. Terapias dirigidas:
Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK): Ibrutinib, Acalabrutinib y Zanubrutinib son medicamentos orales que bloquean la señalización del receptor de células B, crucial para la supervivencia y proliferación de las células del LCM. Estos fármacos han demostrado tasas de respuesta impresionantes y durables en pacientes con LCM recaído o refractario.
Inhibidores de BCL-2: Venetoclax es un inhibidor selectivo de la proteína antiapoptótica BCL-2, sobreexpresada en las células del LCM. Ha mostrado eficacia como monoterapia y en combinación con otros agentes en pacientes con LCM recaído.
2. Inmunoterapia:
Anticuerpos monoclonales: Rituximab, un anticuerpo anti-CD20, sigue siendo una piedra angular en el tratamiento del LCM, incluso en la recaída. Nuevos anticuerpos como obinutuzumab también están siendo evaluados.
Terapia con células CAR-T: La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigida a CD19 ha emergido como una opción prometedora para pacientes con LCM altamente refractario o en múltiples recaídas. Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) fue aprobado por la FDA en 2020 para el tratamiento del LCM recaído o refractario.
3. Quimioterapia: Aunque las terapias dirigidas y la inmunoterapia han tomado un papel preponderante, la quimioterapia sigue siendo una opción válida en el tratamiento del LCM recaído, especialmente en combinación con otros agentes. Algunos regímenes comúnmente utilizados incluyen:
R-BAC (Rituximab, Bendamustina, Citarabina)
R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona)
R-DHAP (Rituximab, Dexametasona, Citarabina, Cisplatino) La elección del régimen depende de la terapia previa recibida, la duración de la respuesta anterior y la condición física del paciente.
4. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH): El TPH puede considerarse en pacientes jóvenes y en buen estado general (buen performance status) que no hayan recibido un trasplante previo o que hayan tenido una remisión prolongada después de un trasplante anterior.
TPH autólogo (TPHau): Puede ser una opción para pacientes que no recibieron trasplante en la primera línea de tratamiento y lograron una remisión completa con la quimioterapia elegida de rescate.
TPH alogénico (TPHa): Ofrece la posibilidad de un efecto injerto contra linfoma y puede considerarse en pacientes más jóvenes con enfermedad quimiosensible, especialmente si han recaído después de un trasplante autólogo.
¿Cómo elegir el tratamiento?
1. Características del paciente: Edad y estado funcional, comorbilidades, preferencias del paciente
2. Características de la enfermedad: Agresividad de la recaída, carga tumoral, sitios de recaída (nodal vs. extranodal)
3. Tratamientos previos: Tipo de terapia inicial, duración de la respuesta al tratamiento anterior, toxicidades previas experimentadas
4. Disponibilidad de terapias y experiencia del centro: Acceso a nuevos agentes y ensayos clínicos, experiencia del centro en terapias avanzadas como CAR-T
5. Objetivos del tratamiento: Control de la enfermedad a largo plazo vs. paliación de síntomas, calidad de vida vs. intensidad del tratamiento
En muchos casos, se opta por un enfoque secuencial, comenzando con terapias menos intensivas como los inhibidores de BTK o venetoclax, y reservando opciones más agresivas como la quimioterapia intensiva o el trasplante de células madre para recaídas posteriores o casos de enfermedad más agresiva
Si bien cada caso se debe analizar de manera individuao un opción terapética es un enfoque secuencial, comenzando con terapias menos intensivas como los inhibidores de BTK o venetoclax, y reservando opciones más agresivas como la quimioterapia intensiva o el trasplante de células madre para recaídas posteriores o casos de enfermedad más agresiva.
Inhibidores de BTK en el tratamiento del LCM recaído:
Los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (iBTK) han revolucionado el tratamiento del linfoma de células del manto recaído. Estos fármacos actúan bloqueando la señalización del receptor de células B, crucial para la supervivencia y proliferación de las células del LCM. Tres inhibidores de BTK han sido aprobados para el tratamiento del LCM recaído: ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib.
Ibrutinib: Ibrutinib fue el primer inhibidor de BTK aprobado para el LCM recaído. La evidencia que respalda su uso proviene de varios estudios clave:
Estudio PCYC-1104-CA: Este ensayo fase II multicéntrico evaluó ibrutinib en 111 pacientes con LCM recaído o refractario. Los resultados mostraron:
Tasa de respuesta global (ORR): 67%
Respuesta completa (CR): 23%
Mediana de duración de la respuesta: 17.5 meses
Mediana de supervivencia libre de progresión (PFS): 13.9 meses
Estudio de Wang et al. (2015): Un seguimiento a largo plazo de 111 pacientes tratados con ibrutinib mostró:
ORR: 67%
CR: 23%
Mediana de PFS: 13 meses
Mediana de supervivencia global (OS): 22.5 meses
2. Acalabrutinib: Acalabrutinib es un inhibidor de BTK de segunda generación, más selectivo que ibrutinib:
a. Estudio ACE-LY-004: Este ensayo fase II evaluó acalabrutinib en 124 pacientes con
LCM recaído o refractario. Los resultados mostraron: ORR: 81%, CR: 40%, PFS a 12 meses: 67%, OS a 12 meses: 87%
b. Actualización a 24 meses del estudio ACE-LY-004: ORR: 81%, CR: 43%, Mediana de duración de la respuesta: 26 meses, Mediana de PFS: 20 meses
3. Zanubrutinib: Zanubrutinib es el inhibidor de BTK más reciente aprobado para el LCM recaído.
a. Estudio BGB-3111-206: Este ensayo fase II evaluó zanubrutinib en 86 pacientes con
LCM recaído o refractario en China: ORR: 84% CR: 69%, Tasa de PFS a 12 meses: 82%
b. Estudio BGB-3111-AU-003: Un ensayo fase I/II global que incluyó 32 pacientes con LCM mostró: ORR: 81%, CR: 22% Mediana de PFS: 18 meses
Comparación y consideraciones clínicas:
Aunque no existen comparaciones directas entre estos inhibidores de BTK, los datos sugieren una eficacia similar con perfiles de toxicidad con escasas diferencias:
1. Eficacia: Todos muestran altas tasas de respuesta (67-84%) y duraciones de respuesta significativas.
2. Toxicidad:
Ibrutinib: Mayor incidencia de fibrilación auricular y sangrado.
Acalabrutinib y Zanubrutinib: Menor incidencia de efectos cardiovasculares, pero mayor tasa de cefaleas.
3. Administración: Todos son de administración oral, pero con diferentes esquemas de dosificación.
La elección entre estos inhibidores de BTK depende de varios factores, incluyendo las comorbilidades del paciente, las interacciones medicamentosas y la experiencia del centro con cada agente. Es importante destacar que, aunque estos fármacos han mejorado significativamente el pronóstico del LCM recaído, la resistencia eventualmente se desarrolla en la mayoría de los pacientes, lo que subraya la necesidad de estrategias de tratamiento adicionales y secuenciales.
Venetoclax
Venetoclax es un inhibidor selectivo de la proteína antiapoptótica BCL-2, que está sobreexpresada en las células del LCM lo que les confiere a estas células una capacidad de sobrevida superior. Este fármaco ha demostrado una eficacia significativa en el tratamiento del LCM recaído, tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes.
Evidencia clínica:
Venetoclax en monoterapia:
1. Estudio de Davids et al. (2017): Este estudio fase I evaluó venetoclax en 28 pacientes con LCM recaído o refractario:
Tasa de respuesta global (ORR): 75%
Respuesta completa (CR): 21%
Mediana de duración de la respuesta: 15.7 meses
Mediana de supervivencia libre de progresión (PFS): 14 meses
2. Estudio de Kumar et al. (2020): Este estudio fase II incluyó 20 pacientes con LCM recaído o refractario tratados con venetoclax:
ORR: 60%
CR: 20%
Mediana de PFS: 3.9 meses
Tasa de supervivencia global a 2 años: 42%
Venetoclax en combinación:
1. Venetoclax + Ibrutinib: Estudio SYMPATICO (Tam et al., 2019): Este estudio fase II evaluó la combinación de venetoclax e ibrutinib en 24 pacientes con LCM recaído o refractario. Resultados:
ORR: 71%
CR: 62%
Tasa de PFS a 16 meses: 57%
2. Venetoclax + Rituximab: Estudio de Eyre et al. (2019): Este estudio fase II evaluó la combinación de venetoclax y rituximab en 24 pacientes con LCM recaído o refractario. Resultados:
ORR: 71%
CR: 54%
Mediana de PFS: 30 meses
Mecanismo de acción y relevancia en LCM:
Venetoclax actúa inhibiendo la proteína BCL-2, que está sobreexpresada en las células del LCM y juega un papel crucial en la supervivencia celular al prevenir la apoptosis. Al bloquear BCL-2, venetoclax restaura la capacidad de las células del linfoma para someterse a la muerte celular programada.
La eficacia de venetoclax en LCM se basa en varias características biológicas de esta enfermedad:
Sobreexpresión de BCL-2: El LCM frecuentemente presenta altos niveles de expresión de BCL-2, lo que lo hace particularmente susceptible a la inhibición de esta proteína.
Dependencia de BCL-2: Las células del LCM a menudo dependen de BCL-2 para su supervivencia, lo que las hace vulnerables a la inhibición selectiva de esta proteína.
Sinergia con inhibidores de BTK: La combinación de venetoclax con inhibidores de BTK como ibrutinib ha mostrado un efecto sinérgico, ya que atacan diferentes vías de señalización críticas para la supervivencia de las células del LCM.
Consideraciones clínicas:
Perfil de toxicidad: Venetoclax generalmente es bien tolerado, pero puede causar neutropenia y tiene riesgo de síndrome de lisis tumoral, especialmente al inicio del tratamiento.
Esquema de dosificación: Requiere un aumento gradual de la dosis para minimizar el riesgo de síndrome de lisis tumoral.
Combinaciones: La combinación con ibrutinib o rituximab parece mejorar la eficacia en comparación con la monoterapia, aunque se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.
Resistencia: Aunque venetoclax es efectivo, algunos pacientes desarrollan resistencia con el tiempo, lo que subraya la necesidad de estrategias de tratamiento adicionales.
Venetoclax representa una opción de tratamiento valiosa para pacientes con LCM recaído, especialmente en aquellos que han progresado después de la terapia con inhibidores de BTK o que no son candidatos para estas terapias. Su perfil de eficacia y toxicidad favorable, junto con su mecanismo de acción único, lo convierten en una adición importante al arsenal terapéutico contra el LCM recaído.
Comparación entre inhibidores de BTK y venetoclax en LCM recaído:
Aunque no hay estudios que comparen directamente los inhibidores de BTK con venetoclax en el LCM recaído, observaciones basadas en los datos de estudios individuales muestran:
Eficacia:
a) Inhibidores de BTK:
Ibrutinib: ORR 67%, CR 23%, mediana de PFS 13.9 meses (Estudio PCYC-1104-CA)
Acalabrutinib: ORR 81%, CR 43%, mediana de PFS 20 meses (Estudio ACE-LY-004)
Zanubrutinib: ORR 84%, CR 69%, tasa de PFS a 12 meses 82% (Estudio BGB-3111-206)
b) Venetoclax (monoterapia):
Estudio de Davids et al.: ORR 75%, CR 21%, mediana de PFS 14 meses
Estudio de Kumar et al.: ORR 60%, CR 20%, mediana de PFS 3.9 meses
Observaciones:
Los inhibidores de BTK tienden a mostrar tasas de respuesta más altas y una PFS más prolongada en comparación con venetoclax en monoterapia.
Sin embargo, la eficacia de venetoclax parece mejorar significativamente cuando se combina con otros agentes, como ibrutinib o rituximab.
Evaluación de respuesta:
Los inhibidores de BTK generalmente muestran respuestas más duraderas, con medianas de duración de respuesta que van desde 17.5 meses (ibrutinib) hasta 26 meses (acalabrutinib).
Para venetoclax en monoterapia, la mediana de duración de la respuesta fue de 15.7 meses en el estudio de Davids et al.
Perfil de seguridad:
a) Inhibidores de BTK:
Ibrutinib: Mayor riesgo de fibrilación auricular, sangrado y diarrea.
Acalabrutinib y Zanubrutinib: Menor incidencia de efectos cardiovasculares, pero mayor tasa de cefaleas.
b) Venetoclax:
Principal preocupación es el síndrome de lisis tumoral, especialmente al inicio del tratamiento.
Neutropenia (que puede ser severa)
Via de administración:
Todos son medicamentos orales, lo que facilita la administración ambulatoria.
Venetoclax requiere un aumento gradual de la dosis para mitigar el riesgo de síndrome de lisis tumoral.
Mecanismo de resistencia:
Para los inhibidores de BTK, la resistencia a menudo implica mutaciones en BTK o PLCG2.
Para venetoclax, los mecanismos de resistencia pueden incluir la regulación al alza de otras proteínas antiapoptóticas como MCL-1 o BCL-XL.
Aplicación:
Actualmente, los inhibidores de BTK suelen usarse como primera opción en el LCM recaído debido a su alta eficacia y perfil de toxicidad favorable.
Venetoclax a menudo se considera como una opción después de la falla o intolerancia a los inhibidores de BTK.
Combinaciones:
Tanto los inhibidores de BTK como venetoclax han mostrado resultados prometedores en combinación con otros agentes.
La combinación de ibrutinib y venetoclax ha mostrado tasas de respuesta particularmente altas (ORR 71%, CR 62% en el estudio SYMPATICO).
Conclusiones:
Aunque los inhibidores de BTK generalmente muestran tasas de respuesta más altas y una PFS más prolongada en comparación con venetoclax en monoterapia, ambas clases de fármacos son efectivas en el tratamiento del LCM recaído. La elección entre ellos depende de varios factores, incluyendo las características del paciente, las terapias previas, las comorbilidades y los objetivos del tratamiento.
Es importante destacar que se necesitan más estudios, especialmente ensayos comparativos directos, para determinar la secuencia óptima y las combinaciones de estos agentes en el tratamiento del LCM recaído
Comments